随着武则天当女皇的迹象越来越明显，唐中宗即位的当年，自称为匡复府大将军的李敬业在扬州起兵，公开讨伐皇太后武则天。骆宾王也加入了李敬业军中，做一些文书方面的工作。他最有名的文章《代李敬业传檄天下文》就是这个时候写的。
“曌”字，据说是武则天给自己起的名字，而且是特地新造的一个字，表示“日月当空照”。
平心而论，中国历史上那么多皇帝，武则天算是相当不错的一个，至少和她那两个没什么出息的儿子中宗、睿宗相比，强得太多。她主张“劝农桑，薄赋役”，对农业有很大的促进作用；她大力推行科举制度，让普通读书人有更多机会参与国家管理。
总体来说，不管是以皇后、皇太后的名义，还是后来自己称帝，武则天执政期间，社会都相对稳定。所以李敬业这次起兵并没有掀起太大波澜，而是很快就被镇压。反倒是骆宾王这篇雄文《代李敬业传檄天下文》流传千古，成为他最出色的作品之一。
《代李敬业传檄天下文》出炉之后流传得很快，没多久就传到了武则天手里。当听到“一抔之土未干，六尺之孤何托”两句时，武则天都不禁叫好，连说让骆宾王这样的人没有得到重用，简直就是宰相的过失。
李敬业起兵失败后，被自己部下杀死，跟随他一起逃走的人，有的在乱军中被杀，有的跳水被淹死。骆宾王也从此下落不明，有人猜测，他很可能死于乱军之中。
还有另一种说法，说骆宾王跳水后并没有死，侥幸逃脱后出家当了和尚。这倒很有可能，毕竟骆宾王从小生活在江浙一带的水乡，游泳水平肯定差不了。